Торговое наименование лекарственного препарата

Реместип®

Международное непатентованное или группировочное или химическое наименование

Терлипрессин

Входит в перечень: ЖНВЛП

Лекарственная форма

раствор для внутривенного введения

Состав

1 мл раствора содержит:
действующее вещество: терлипрессин 0,1 мг;
вспомогательные вещества: натрия хлорид 9,0 мг, уксусная кислота ледяная 1,08 мг, натрия ацетата тригидрат 0,27 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание

Прозрачный, бесцветный раствор.

Формы выпуска

Лекарственная форма Дозировка Срок годности Условия хранения   Упаковки
раствор для внутривенного введения 0.1 мг/мл 2 года При температуре 2-8 град., в оригинальной упаковке (не замораживать)
10 мл - ампулы (5 шт.) - пачки картонные - По рецепту
2 мл - ампулы (5 шт.) - пачки картонные - По рецепту

Фармакотерапевтическая группа

Задней доли гипофиза гормон

АТХ

H01BA04   Терлипрессин

Фармакодинамика

Терлипрессин (N-триглицил-8-лизинвазопрессин) - синтетический полипептид - аналог вазопрессина, гормона задней доли гипофиз. В молекулу природного вазопрессина было внесено 2 изменения аргинин в 8 положении заменен лизином, а к аминогруппе конечного цистеина присоединено 3 глициновых остатка.

Фармакологическое действие терлипрессина реализуется как сумма фармакологических эффектов его активных метаболитов.

Терлипрессин обладает выраженным сосудосуживающим и кровоостанавливающим действием.

Основным действием терлипрессина является сокращение артериол, вен и венул висцеральных органов, что приводит к уменьшению кровотока через печень и снижению давления в портальной системе.

Терлипрессин за счет сокращения артериол, вен и венул стимулирует сокращение гладкой мускулатуры пищевода, повышает тонус и усиливает перистальтику кишечника.

Усиливая тонус гладкой мускулатуры сосудов, терлипрессин также воздействует на гладкую мускулатуру матки, усиливая сократительную активность миометрия независимо от наличия беременности.

Согласно результам доклинических и клинических исследовани терлипрессин преимущественно воздействует на гладкую мускулатуру внутренних органов, а также на кожу.

Сведения о наличии у терлипрессина антидиуретического действия отсутствуют.

Клиническая эффективность и безопасность

Непрерывная внутривенная инфузия препарата в сравнении с внутривенным болюсным введением при лечении гепаторенального синдрома I типа у пациентов с циррозом печени

Безопасность непрерывной внутривенной инфузии терлипрессина сравнивалась с внутривенным болюсным введением в открытом рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании. Семьдесят восемь пациентов с гепаторенальным синдромом I типа были рандомизированы для непрерывной внутривенной инфузии препарата в начальной дозе 2 мг/сут или для внутривенного болюсного введения препарата в начальной дозе 0,5 мг каждые 4 часа. В случае отсутствия ответа дозу постепенно увеличивали до конечной дозы 12 мг/сут в обеих группах. Альбумин применяли в одинаковой дозе в обеих группах. Первичная конечная точка была определена как распространенность связанных терапией нежелательных реакций (HP) между двумя группами. Как общая частота связанных с терапией HP, так и частота тяжелых HР связанных с терапией, были ниже в группе с непрерывной внутривенной инфузией, чем в группе с внутривенным болюсным введением (все HP, связанные с терапией: 12/34 пациентов (35%) по сравнению с 23/37 пациентами (62%), р<0,025. Тяжелые HP. связанные с терапией: 7/34 пациентов (21%) против 16/37 пациентов (43%); р<0,05). Скорость ответа на терлипрессин статистически значимо не отличалась между группами с непрерывной внутривенной инфузией и внутривенным болюсным введением (76% против 65%). Вероятность 90-дневной выживаемости без трансплантации существенно не отличалась между группой, получавшей препарат в виде непрерывной внутривенной инфузии, и группой, получавшей препарат в виде внутривенного болюсного введения (53% против 69%).

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль может быть представлен в виде двухкомпонентной модели с фазой быстрого распределения.

Абсорбция

Терлипрессин вводится внутривенно, что приводит к мгновенному системному воздействию.

Распределение

В двух клинических исследованиях терлипрессина было показано, что у пациентов с циррозом печени с сопутствующим гепаторенальным синдромом или без него средний объем распределения находился в диапазоне от 0,2 до 0,5 л/кг.

Биотрансформация

Концентрация активного метаболита, лизин-вазопрессина, начинав тс увеличиваться примерно через 30 минут после болюсного введена: терлипрессина, достигая максимума через 60 - 120 минут.

Элиминация

Период полувыведения терлипрессина составляет примерно 40 минут у пациентов с циррозом печени с сопутствующим гепаторенальным синдромом или без него, также в двух клинических исследованиях терлипрессина средний клиренс находился в диапазоне от 5 до 9 мл/кг/мин.

Линейность

В клинических исследованиях терлипрессин продемонстрировал дозозависимое и приблизительно пропорциональное увеличение общей экспозиции (AUC) после однократного внутривенного введения здоровым субъектам (n = 2-14 субъектов на доховую группу) в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/кг.

Показания

Кровотечения из желудочно-кишечного тракта и половых органов у взрослых: при варикозном расширении вен пищевода, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; маточных кровотечениях (дисфункциональных, в родах и при прерывании беременности);
Местное введение (в ходе гинекологических операций на шейке матки);
Кровотечения во время хирургического вмешательства на органах брюшной полости и малого таза;
.Гепаторенальный синдром I типа.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к терлипрессину и вспомогательным веществам препарата;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Септический шок с низким сердечным выбросом;
Возраст до 18 лет.

С осторожностью

С особой осторожностью следует назначать препарат Реместип® пациентам пожилого возраста (старше 70 лет), с ишемической болезнью сердца, с нестабильной стенокардией и недавним острым инфарктом миокарда, выраженной артериальной гипертензией, с эпилепсией или судорожными приступами в анамнезе, дыхательной недостаточностью, заболеваниями сосудов головного мозга, коронарных или периферических сосудов (например, при распространенном атеросклерозе), с хронической почечной недостаточностью, с сахарным диабетом и ожирением, при септическом шоке (с нормальным или повышенным сердечным выбросом), при нарушениях ритма сердца, бронхиальной астме, при одновременном применении препарата Реместип® с препаратами, удлиняющими интервал QT, при применении препарата с человеческим альбумином.

При терапии терлипрессином по показанию гепаторенальный синдром I типа следует дополнительно соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью и тяжелым нарушением функции печени, в случае если было принято решение о назначении препарата (когда ожидаемая польза превышает возможный риск).

Беременность и лактация

Применение препарата Реместип® при беременности противопоказано. Известно, что на ранних сроках беременности применение терлипрессина стимулирует сократительную активность матки и повышение давления в матке, что приводит к снижению маточного кровотока. Препарат Реместип® может оказывать негативное влияние на течение беременности и развитие плода.

Согласно результатам доклинического исследования при приеме терлипрессина развивались спонтанные аборты, также обнаружены внутриутробные пороки развития. Неизвестно, проникает ли терлипрессин в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Учитывая, что нельзя исключить вероятность проникновения терлипрессина в грудное молоко и негативного воздействия на ребенка, при необходимости применения препарата Реместип® грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Препарат Реместип® предназначен для внутривенного введения в виде болюсных инъекций или кратковременной инфузии, а также для пара- и/или интрацервикального введения при местном введении (в ходе гинекологических операций на шейке матки). В качестве альтернативы болюсной инъекции терлипрессин можно вводить в виде, непрерывной внутривенной инфузии с начальной дозой 20 мл (2,0 мг) в течение 24 ч и с увеличением до максимальной дозы - 120 мл (12,0 мг) / 24 ч. В клинических исследованиях было показано, что введение терлипрессина в виде непрерывной внутривенной инфузии ассоциировано с более низкой частотой развития тяжелых нежелательных реакций, чем при внутривенном болюсном введении.

Кровотечения при варикозном расширении вен пищевода: 10 мл (1,0 мг) с интервалом 4-6 ч до остановки кровотечения и последующие 3-5 дней. Для предотвращения повторных кровотечений препарат отменяют только после полного отсутствия кровотечения в течение 24-48 ч.

Кровотечения из желудочно-кишечного тракта другой локализации: 10 мл (1,0 мг) с интервалом 4-6 ч. Препарат применяется при оказании первой медицинской помощи вне хирургического стационара при подозрении на кровотечение из верхней части ЖКТ.

Маточные кровотечения (дисфункциональные, в родах и при прерывании беременности): внутривенно струйно или капельно от 2 мл (0,2 мг) до 10 мл (1,0 мг) каждые 4-6 ч в зависимости от активности тканевых эндопептидаз.

Местное введение (в ходе гинекологических операций на шейке матки): 4 мл (0,4 мг) добавляется к 6 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводится пара- и/или интрацервикально. Время наступления эффекта - 5-10 минут. При необходимости доза может быть увеличена или введена повторно.

Кровотечение во время хирургического вмешательства на органах брюшной полости и малого таза: внутривенно струйно или капельно от 2 мл (0,2 мг) до 10 мл (1,0 мг) каждые 4-6 ч в зависимости от активноститканевых эндопептидаз.

Гепаторенальный синдром 1 типа: по 10 мл (1 мг) 3-4 раза в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока не нормализуется концентрация креатинина в плазме крови (менее 130 мкмоль/л), в среднем, 10 дней. Если концентрация креатинина не снижается более чем на 30% в течение 3 дней, дальнейшее введение препарата нецелесообразно.

Особые группы пациентов

Пациенты с гепаторенальным синдромом I типа

Нарушение функции почек

Следует избегать применения препарата у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью, то есть с исходным уровнем креатинина сыворотки крови ? 442 мкмоль/л (5,0 мг/дл), за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения функции печени

Следует избегать применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, определяемым как острая хроническая печеночная недостаточность (ОХПН) 3 степени и/или при показателе по шкале MELD (модель для оценки терминальной стадии заболеваний печени) ? 39, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания»).

Побочные эффекты

В ходе клинических исследований было выявлено, что наиболее часто встречались следующие нежелательные реакции (частота 1 10%): боль в животе, тошнота, диарея, бледность кожных покрове лица, одышка (при терапии по показанию гепаторенальный синдро I типа), дыхательная недостаточность (при терапии по показани: гепаторенальный синдром I типа), рвота и брадикардия.

Частота нежелательных реакций: очень часто (> 1/10), часто (> 1 /10 до <1/10), нечасто (> 1/1000 до <1/100), редко (> 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют). Некоторые из нежелательных реакций встречаются в таблице дважды, так как частота различается в зависимости от показаний к применению.

Системно­органный класс
Инфекции и инвазии
часто — сепсис/ септический шок2,3
Нарушения со стороны обмена веществ
часто — ипонатриемия (при отсутствии контроля количества потребляемой жидкости)
Нарушения со стороны нервной системы
часто — головная боль
Нарушения со стороны сердца
часто — боль в грудной клетке, брадикардия, тахикардия;
нечасто — фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия4, стенокардия , инфаркт миокарда, желудочковая тахикардия типа «пируэт», сердечная недостаточность
Нарушения со стороны сосудов
часто — периферическая вазоконстрикция, ишемия периферических тканей, бледность кожных покровов лица, артериальная гипертензия, цианоз
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
очень часто — дыхательная недостаточность2, одышка2;
часто — отек легких, респиратоный дистресс-синдром2, одышка5;
нечасто — респираторный дистресс синдром5, дыхательная недостаточность
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто — преходящие спазматические боли в животе;
часто — преходящая диарея, преходящая тошнота, преходящая рвота
нечасто — ишемия кишечника
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
нечасто — некроз кожи (несвязанный с местом введения)3,4
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния
частота не установлена1 — спазм мышц матки
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
частота не установлена1 — снижение кровотока в матке
Общие расстройства и нарушения в месте введения
нечасто — некроз в месте введения

1 частота возникновения данных нежелательных реакций не может быть установлена на основании имеющихся данных
2 при гепаторенальном синдроме I типа, частота рассчитана на оснвое объединенной выборки для оценки безопасности в клинических исследованиях ОТ-0401, REVERSE и CONFIRM
3 см. раздел «Особые указания»
4 нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационног применения; распределены по категориям на основе теоретически рассчитанной частоты, если она не была установлена в ходе клинических исследований 

1. при кровотечениях при варикозном расширении вен пищевода

Описание отдельных нежелательных реакций (применимо только при терапии по показанию гепаторенальный синдром I типа)

Основываясь на результатах специализированного рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования, введение терлипрессина в виде непрерывной внутривенной инфузии может быть ассоциировано с более низкой частотой развития тяжелых нежелательных реакций, чем при внутривенном болюсном введении (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Если любые из указанных побочных эффектов усугубляются, или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Симптомы: доза свыше 20 мл (2 мг) в течение 4 часов повышает риск развития выраженных нарушений показателей гемодинамики - повышение АД и брадикардию.

Лечение: при повышении артериального давления следует назначать кпонидин, 150 мкг внутривенно; при развитии брадикардии рекомендуется вводить атропин.

Взаимодействие

Не допускается смешивание препарата Реместип® с другими лекарственными средствами в одном шприце!

Не использовать раствор декстрозы (глюкозы) для разведения препарата!

Введение препарата Реместип® совместно с окситоцином или метилэргометрином усиливает сосудосуживающее и утеротоническое действие.

Реместип® усиливает антигипертензивный эффект неселективных ?-адреноблокаторов при портальной гипертензии.

Одновременное применение препарата Реместип® с препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (пропофол, суфентанил), может вызвать выраженную брадикардию и снижение сердечного выброса. Угнетение сердечной деятельности вызвано влиянием блуждающего нерва, опосредованного повышением артериального давления.

Терлипрессин может вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Реместип® совместно с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические препараты IA и III класса, эритромицин, ряд антигистаминных препаратов и трициклических антидепрессантов или препараты, приводящие к развитию гипокалиемии или гипомагниемии (например, некоторые диуретики).

Особые указания

Особые указания при гепаторенальном синдроме I типа

До начала терапии препаратом Реместип® по показаниию гепаторенальный синдром I типа следует исключить другие виды острой почечной недостаточности.

Нарушение функции почек

При терапии терлипрессином по показанию гепаторенальный синдром I типа следует избегать применения препарата у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью, то есть с исходным уровнем креатинина сыворотки крови ? 442 мкмоль/л (5,0 мг/дл), за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. В клинических исследованиях у данной группы пациентов наблюдались сниженная эффективность в купировании гепаторенального синдрома, повышенный риск развития нежелательных реакций и повышенная смертность.

Нарушение функции печени

При терапии терлипрессином по показанию гепаторенальный синдром I типа следует избегать применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, определяемым как острая хроническая печеночная недостаточность (ОХПН) 3 степени и/или при показателе по шкале MELD (модель для оценки терминальной стадии заболеваний печени) ? 39, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. В клинических исследованиях у данной группы пациентов наблюдались сниженная эффективность в купировании гепаторенального синдрома, повышенный риск развития дыхательной недостаточности и повышенная смертность

Респираторные события

Сообщалось о летальных случаях на фоне дыхательной недостаточности, включая дыхательную недостаточность из-за перегрузки жидкостью, у пациентов, получавших терлипрессин по показанию гепаторенальный синдром I типа. Состояние пациентов с впервые выявленными случаями затрудненного дыхания или на фоне усугубляющегося респираторного заболевания следует стабилизировать до начала терапии терлипрессином.

Следует соблюдать осторожность при применении терлипрессина вместе с человеческим альбумином в рамках стандартной терапии гепаторенального синдрома I типа. В случае появления признаков или симптомов дыхательной недостаточности или перегрузки и жидкостью следует рассмотреть вопрос о снижении дозы человеческого альбумина. Если респираторные симптомы приобретают тяжелый характер или не проходят, терапию терлипрессином следует прекратить.

Сепсис/септический шок

Сообщалось о случаях развития сепсиса/септического шока, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших терлипрессин по показанию гепаторенальный синдром I типа, при отсутствии установленной причинно-следственной связи с применением терлипрессина. Следует проводить ежедневный мониторинг пациентов на наличие любых признаков или симптомов, указывающих на развитие инфекции.

Общие указания

Препарат Реместип® не заменяет мероприятий по восстановлению объема циркулирующей крови при применении препарата у пациентов с кровотечением.

Мониторинг пациентов в ходе терапии

Во время терапии препаратом Реместип® необходим регулярный мониторинг артериального давления, ЭКГ или ЧСС, сатурации кислородом, водно-электролитного баланса.

Пациенты с сердечно-сосудистыми и легочными заболеваниями

Особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Реместип® у пациентов с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями, поскольку терлипрессин может вызывать ишемию и застой в легочных сосудах.

Осторожность также следует соблюдать при применении препарата Реместип® у пациентов с артериальной гипертензией.

Пациенты с септическим шоком

Не следует использовать препарат Реместип® у пациентов с септическим шоком с низким сердечным выбросом.

Реакции в месте введения

Во избежание развития локального некроза в месте введения препарат следует вводить внутривенно.

Некроз кожи

В ходе пострегистрационного применения терлипрессина было зарегистрировано несколько случаев ишемии кожи и некроза, не связанного с местом инъекции (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с сахарным диабетом и ожирением вероятно имеют большую склонность к развитию такой реакции. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении терлипрессина данной категории пациентов.

Желудочковая тахикардия типа «пируэт»

В ходе клинических исследований и при пострегистрационном применении препарата Реместип® были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Побочное действие»). В большинстве случаев отмечалось наличе в анамнезе пациентов предрасполагающих факторов, таких как базальное удлинение интервала QT, нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия) или применение препаратов, удлиняющих интервал QT. Препарат; Реместип® следует применять с осторожностью у пациентов удлинением интервала QT в анамнезе, нарушениями водно электролитного баланса или принимающих лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты пожилого возраста

Следует соблюдать особую осторожность при применении препарата Реместип® у пациентов пожилого возраста, так как опыт применения в этой группе ограничен.

Вспомогательные вещества

Препарат Реместип® содержит натрий (менее 1 ммоль (23 мг) на дозу).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата Реместип® на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.

Форма выпуска/дозировка

Раствор для внутривенного введения 0,1 мг/мл.

Упаковка

По 2 мл или 10 мл в ампуле бесцветного стекла типа I с возможным цветным кодированием в виде цветной точки и/или одного или нескольких колец.

По 5 ампул в ячейковой упаковке в картонной пачке с инструкцией по применению. Допускается наличие контроля первого вскрытия.

Условия хранения

При температуре 2-8°С во вторичной упаковке (пачке картонной). Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер: П N013886/01. Дата регистрации: 2011-08-11. Дата переоформления: 2023-09-11.

Владелец регистрационного удостоверения

ФЕРРИНГ-ЛЕЧИВА А.С., Чешская Республика

Производитель

ЗЕНТИВА К С, Чехия

Представительство: ФЕРРИНГ ФАРМАСЕТИКАЛЗ ООО, Россия

Сведения о стадиях производства

№ п/п Стадия производства Производитель Адрес производителя Страна
1 Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка) Зентива к.с. U kabelovny 130, 102 37 Prague 10, Dolni Mecholupy, Czech Republic Чешская Республика
2 Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку) Зентива к.с. U kabelovny 130, 102 37 Prague 10, Dolni Mecholupy, Czech Republic Чешская Республика
3 Производитель (готовой ЛФ) Зентива к.с. U kabelovny 130, 102 37 Prague 10, Dolni Mecholupy, Czech Republic Чешская Республика
4 Выпускающий контроль качества Ферринг-Лечива а.с. K.Rybniku 475, 252 42 Jesenice u Prahy, Czech Republic Чешская Республика